** Dosage
* Hyperammoniémie - cycle de l'urée
** Ammionac: Généralités
- 2 formes : NH_3 (gaz), NH_4^{+} (majoritaire)
- Hautement toxique en excès -> élimination sous formne d'urée
** Ammionac : Fonction
- source de nitrogène pour la synthèse des protéines + composés essentiels
- maintien du pH
** Ammionac : Production
- Intestin : digestion des protéine + désamination
- Rein : excrété dans les urine / sang (désamination de glutamine)
Dégradation des acides aminés (pour énergie ou stockage sous forme de graisse/glycogène)
-> désamination dans le foie
Transamination : le groupe amine est transféré vers l'acide \alpha-ketaglutarique qui devient l'acide glutamique
[[../images/biochimie/transamination.png]]
L'acide glutamique peut transférer son groupe amine également ou le largue sous forme d'ammoniac NH_3
** Ammionaque : Vie
Introduit dans les acides aminés par la glutamine synthetase ou glutamate dehydrogenase
Sous forme de glutamine, va être transporté dans le sang
Glutamate + ATP + NH3 = glutamine + ADP+ P
Principal moyen d'échanger des groupes amines entre les différents organes
** Ammionaque : Vie : pH
Tubule collecteur : H^{+} sécrété va se combiner à NH_3 pour excréter ion ammoniaque. Un ion biocarbonate va retourner dans le sang
[[file:~/org/images/biochimie/tampon-ammoniaque.png]]
Acide : augmentnation de la sécrétion d'ion ammoniaque
** Ammionaque : Mort
1. Extra-hépatique : Formation de glutamine : ammonia + glutamate -> glutamine (enzyme = glutamine synthetase)
qui sera transportée dans le foie
Note: dans le cerveau, pas de formation d'urée donc c'est le même mécanisme !
2. Intra-hépatique : cycle de l'urée = converti en urée
** Ammionaque : Mort : cycle de l'urée
[[file:~/org/images/biochimie/cycle-uree.png]]
Mitochondrie foie : ammoniac + bicarbonate catalés par cPS1 (carbamylphosphate synthase 1)
(Celle-ci provient du glutamate + acetylco)
Le produit est transformé en citrulline avec l'ornithine
Dans le cytosole hépatique : convertin en acide aminé (arginine)o à l'aide de 2 cataliste : ASS1 (argininosuccinate synthase 1) et ASL (argininonsuccinate lyase)
Arginine est clivée en urée et ornithine et regénère ornithine qui permet de redémarrer le cycle
** Ammionaque : Clinique
Cycle de l'Urée = fondamental pour garder ammoniémie basse
Détoxication impactée si cirrhose, IRA, shunt portal... -> accumulation toxique -> encéphalopathie hépatique (trouble neuropsy + coma)
symptômes non spécifiques en période néonatale :
mauvaise alimentation, vomissements, somnolence, irritabilité, tachypnée
Partiel : mmois ou des années après la naissance et est souvent déclenchée par une maladie ou un stress catabolique.
- perte d'appétit, des vomissements cycliques, une léthargie ou des anomalies comportementales
- tendance à éviter spontanément les protéines, en particulier les femmes présentant un déficit en ornithine transcarbamylase (OTC) (Scaglia et al 2002). Le r
2 premières année de vie : si prolongée, dommages irréversibles (atrophie cérébrale, dilatation ventriculation, démyélination, hypondensité)
-> épilepsize, troubles cognitifs important,
** Toxicité cérébrale
- entrée dans les cellules de l'amonniac -> modification du tampon potassium (homéostasie électrolytique)
- Protection contre hyperammoniémie : détoxication par conversion en glutamine
- stress osmotique -> gonflement des astrocytes (mais n'explique pas tout)
- mitochondrie astrocytes : glutamine ->_glutamate + ammoniac -> modification du pH, potentiel de mmebrane, ... modification de nombreux transportseux
production de radicaux libre etc
=> avec modification du ca2+, effondrement du potentiel de membrane intérieure , diminution synthèse ATP -> perte des mitochondrie + morts cellulaire
- cascade inflammation
- modification métabolisme mitochondrial
- perturbation du cycle de Krebs
- stimulation de glycose + inhibiton oxidation du pyrhuvate -> produciton de lactate dans le c-eraux
- Neurotransmission altérée :glutamine -> désaminé en glutamate qui va activer récepteur NMDA.
Excès de glutamate -> aptoptose neuronale.
+ modification neurotransimssion GACAergique
** Maladies congénitales : cycle de l'urée
Une des 6 enzyme ou 2 transporteux défectueux -> accumulation
Néonataal : pas d'activité enzymatique (ou très faible)
- symptômes à 24h de vie
- impact cognitif, comportemental important
Plus tardif : activité résiduelle
- déclenché par catabolisme protéqiue, IR, augmentation d'ammoniac (sport, maladie, sepsis...)
taux de mortalité importante par encéphaloapathie
*** Déficit CPS1
AR, 1/1 300 000
Non traité : encéphalopathie, épilepsie, coma, décès
Bio : hyperammoniémie + glutamine, diminution citruliline + arginine (logique)
*** Déficit NAAGS
AR > 1/3 500 000
Seul à être traité
Bio : hyperammoniémie + glutamine + glutamate, diminution citrulline (logique)
Non traité : détérioration neuro heures/mois
*** Déficit OTC
Le plus fréquent 1/56 500
transmission liée à l'X !!
oedème cérébrale, épilespsie, coma
Plus grave chez homme (variable chez femme)
Bio : hyperammoniémie + glutamine + alanine, diminution citrulline (logique)
troubles cogniif
*** Déficit ASS1
clinique variable (parfois asymptomatique force tardive)
Arginine diminuée, citrulline augmentée plasma et urine et acide orotique dans les urines (diminution activité onithine transcarbamylase ?)
*** Déficit transport citrin
AR
3 formes
1. néonatale : cholestase intrahépatique,
2. Adulte : hyperamméniomé récurrente (début brutal adulte)
3. enfant : dyslipidémie, troubles croissance
Bio : hyperammoniémie et citrulline
Clinique : neuropsy, délire, coma
*** ASL
après 24h forme néonat : létharie, convulsion, coma, mort
2e plus fréquent toruble de l'urée : 1/70 0000.AR
Acide argininosuccinique élevé dans les urine + ammoniaque et citrulline augmenté
*** Arginase 1
1/950 0000
Arginine augmentée, psasticité, régression mentale + moteur, épilepsie
Si hyperammoniméie : atxaie
*** ORNT1
Triple H (hyperonirthinémie-hyperammonémie-homocitrullinurie)
accumulation cytoplastimce ornithine + lysine
Bio : hyperammoniméie +ronthinie + homocitrulline dans les urine
** Maladie congénitale : acidurie organique
> 65 maladies, AR
1/3 000
Néonat: décompensation métabolique = grave+++
vomissement, convulsion, léthargie, hypotonie, acidose métabolique, lactate, kétonurie, hypoglycémie
Bloc métabloique -> accumulation d'acide organieque dans les tissus/fluides. Ex
- acide propionique
- acide méthylmalonique
- acide isovalérique
Hyperammonémie = souvent dans les fornme classique. Lié à une modification des cycles de krbes et de l'urée ? Déficit en carnitine qui accompagne ces maladies ?
** Oxidation des acides gras
a lieu dans les mitochondries, essential pour fournir de l'énergie quand il n'y a pas de glucose
AR
1/9000
Clinique variable, SNC souvent affecté (hypoglycémie/hyperammoniémie)
Acide gras insuffisament utilisés
Hypermamménion = très souvent retrouvé, not. chez patients avec hypoglycémie, encéphaloathie, insuffisance hépatique